فهم الخصوبة البشرية إنها تتغير بسرعة كبيرة. وفي الوقت نفسه، تشهد أوروبا انخفاض تاريخي في معدل المواليد وبينما تُصنّف إسبانيا ضمن الدول ذات أدنى معدلات الخصوبة، بدأ العلم يكشف أن التحكم في الإنجاب لا يقتصر على المبيضين والخصيتين. فقد أشار اكتشافٌ قاده باحثون في إسبانيا إلى الدماغ، وتحديدًا إلى الخلايا المناعية التي كانت حتى وقت قريب مهملة تمامًا في هذا المجال.
فريق من المركز الوطني لأبحاث الأورام (CNIO) وقد تم تحديد نموذج حقيقي في النماذج الحيوانية "مفتاح" الخصوبة يقع هذا البروتين في الجهاز العصبي المركزي، حيث تلعب الخلايا الدبقية الصغيرة (خلايا الدفاع في الدماغ) وبروتين RANK دورًا أساسيًا. ويأتي هذا التقدم بالتوازي مع مبادرات صحية وعلمية، مثل المؤتمر الذي عُقد مؤخرًا في مستشفى جامعة سون لاتزر من جزر البليار، باتجاه تعزيز الخصوبة والوقاية من العقم في بيئتنا.
محور هرموني كلاسيكي... مع ممثل غير متوقع
يعتمد البلوغ والقدرة الإنجابية على آلية هرمونية تُعرف باسم محور الغدة النخامية-الوطائية-التناسليةتقليديا، كان يُعتقد أن هذا النظام يتم تنظيمه بشكل أساسي بواسطة خلايا عصبية متخصصة تطلق هرمون GnRH (هرمون إطلاق موجهة الغدد التناسلية)، المسؤول عن تنشيط الغدة النخامية، ومن خلالها الغدد التناسلية (المبايض أو الخصيتين).
عمل المركز الوطني لأبحاث السرطان (CNIO)، بقيادة إيفا غونزاليس سواريز و أليخاندرو كولادو بصفته المؤلف الأول، يوضح أن هناك لاعبًا رئيسيًا إضافيًا في هذه الدائرة: الخلايا الدبقية الصغيرةتُعرف هذه الخلايا، وهي نوع من الخلايا المناعية في الجهاز العصبي المركزي، بوظيفتها في المراقبة والتنظيف، حيث تزيل الحطام الخلوي. فهي لا تقتصر وظيفتها على الصيانة فحسب، تتفاعل مع الخلايا العصبية GnRH وهي تُؤثر على أدائها.
الدراسة المنشورة في المجلة علومويوضح ذلك أن الخلايا الدبقية الصغيرة تنظم نشاط هذه الخلايا العصبية من خلال بروتين RANKوهو وسيط جزيئي ذو تاريخ معروف في مجالات أخرى: فهو يشارك في إعادة تشكيل العظاميُعدّ هذا الأمر ضروريًا لنمو الغدة الثديية، وقد تم ربطه بـ سرطان الثديوالآن، أصبح أيضاً محوراً أساسياً في تحديد سن البلوغ والخصوبة.
وبالتالي، فإن ما كان يُفهم حتى وقت قريب على أنه دائرة عصبية بحتة، قد تم توسيعه ليشمل حوارًا وثيقًا بين الجهاز العصبي و الجهاز المناعي للدماغبالنسبة للباحثين، فإن هذا التحول المفاهيمي يجبر على مراجعة النظرة الكلاسيكية لكيفية بدء النضج الجنسي وكيفية الحفاظ على القدرة الإنجابية طوال الحياة.
وقد تحقق هذا الاكتشاف بفضل مجموعة واسعة من التعاون الدولي والمتعدد التخصصاتتشمل الدراسة فرقًا من جامعة قرطبة (خبراء في الخصوبة والغدد الصماء التناسلية)، والمعهد الوطني الفرنسي للصحة والبحوث الطبية (إنسيرم)، ومعهد الطب الحيوي في إشبيلية، والمركز الاستشفائي الجامعي فود (CHUV) في لوزان، ومراكز أوروبية أخرى. ويأتي التمويل من جهات مثل... المجلس الأوروبي للبحوث، ومؤسسة «لا كايكسا»، ومجتمع مدريد، ووزارة العلوم والابتكار، من بين منظمات أخرى.
ماذا يحدث عندما يتم "إيقاف تشغيل" بروتين RANK؟
لكشف دور RANK في الخصوبة، استخدم فريق CNIO نماذج حيوانية حيث تم استبعاد هذا البروتين بشكل انتقائي. عندما ولدت الحيوانات بدون RANK، أو عندما تم تثبيطه قبل البلوغ، انخفاض حاد في الهرمونات الجنسية وفقدان وظيفة الغدد التناسلية، وهي حالة تُعرف باسم قصور الغدد التناسلية. عمليًا، لم تصل هذه الحيوانات إلى سن البلوغ.
لم يقتصر التأثير على المراحل المبكرة من النمو. فعندما أُزيل جين RANK من عينات بالغة وصلت بالفعل إلى مرحلة النضج الجنسي، كانت النتيجة مذهلة بنفس القدر: ففي غضون أسابيع، أصبحت الحيوانات فقدوا خصوبتهم لوحظ انخفاض ملحوظ في حجم الخصيتين، بنسبة تتراوح بين 20 و30%، لدى الذكور الذين شملتهم الدراسة. بعبارة أخرى، حتى بعد استقرار الوظيفة التناسلية، فإنها تعتمد على بقاء هذا المسار الجزيئي سليماً.
أظهرت تجارب أكثر تحديدًا أن RANK يتم التعبير عنه بشكل أساسي في الخلايا الدبقية الصغيرة في منطقة ما تحت المهادمن خلال تثبيط البروتين حصريًا في هذه الخلايا المناعية في الدماغ، تم الحصول على نفس التأثيرات على البلوغ والخصوبة كما لو تم التخلص منه في جميع أنحاء الجسم. لم تُكمل الحيوانات مرحلة النضج الجنسي، وأظهرت انخفاضًا ملحوظًا في هرمون الإستروجين لدى الإناث وهرمون التستوستيرون لدى الذكور.
لاحظ الباحثون أيضاً أنه في غياب بروتين RANK، تغير شكل الخلايا الدبقية الصغيرة وقدرتها على داء الفاجوسيتأي أنها "تتغذى" على بقايا الخلايا والفضلات الأخرى. وقد أثر هذا النقص في كفاءة وظيفة التنظيف هذه بشكل مباشر على خلايا GnRH العصبية، مما أدى إلى توقفها عن العمل بشكل صحيح. وكما يقول غونزاليس سواريز، عندما "لا تؤدي الخلايا الدبقية الصغيرة وظيفتها على النحو الأمثل"، فإن المحور الهرموني للخصوبة يتأثر سلبًا، وقد يتوقف التكاثر تمامًا.
يُرسّخ هذا التغيير في المنظور مكانة الخلايا الدبقية الصغيرة كـ منظم المحاور الصماء ينشأ هذا التأثير في منطقة ما تحت المهاد، وليس فقط في الجهاز التناسلي. ويشير الباحثون إلى أن آليات مماثلة قد تؤثر على دوائر رئيسية أخرى مثل... الشهية والشبع أو ذاك إجهادمع ذلك، تبقى هذه مجرد فرضيات تحتاج إلى اختبار في أعمال مستقبلية.
صلة بمتلازمة نادرة للعقم عند البشر
تتجاوز أهمية هذا الاكتشاف حدود المختبر. لاستكشاف تأثيره السريري المحتمل، قام الفريق بتحليل عينات من مرضى مصابين بـ قصور الغدد التناسلية الخلقي الناتج عن نقص الهرمونات الموجهة للغدد التناسليةاضطراب في الغدد الصماء ذو أصل وراثي يسبب تأخر البلوغ أو غيابه و العقمفي كثير من هذه الحالات، من المعروف أن المشكلة تكمن في الخلايا العصبية المنتجة لهرمون GnRH أو في الجزيئات المشاركة في عملية نقل الإشارات الخاصة به.
ومع ذلك، لا تزال نسبة كبيرة من المرضى تفتقر إلى تفسير جيني واضح. ومن خلال دراسة الجين المسؤول عن ترميز بروتين RANK، تمكن الباحثون من تحديد طفرات لم يسبق وصفها في بعض هؤلاء المرضى. تتطابق خصائص النماذج الحيوانية التي تعاني من نقص RANK إلى حد كبير مع خصائص هؤلاء المرضى، مما يعزز العلاقة بين هذا المسار الجزيئي وعدم القدرة على بلوغ النضج الجنسي الكامل.
يميز المتخصصون نوعين من الحالات ضمن هذه الصورة السريرية: تلك التي بها تغيرات موجودة بالفعل أثناء التطور الجنينيغالباً ما تترافق هذه الحالات مع تشوهات تشريحية وفقدان حاسة الشم (متلازمة كالمان)، بينما تنشأ حالات أخرى بعد الولادة، مع بقاء حاسة الشم سليمة. وقد تم العثور على طفرات في جين RANK في كلا الملفين الشخصيينوقد دفع هذا الفريق أيضاً إلى تصميم نماذج حيوانية بالغة لاختبار تأثير إزالة البروتين في المراحل اللاحقة.
علاوة على ذلك، ربطت دراسات سابقة بالفعل الاختلافات في RANK بـ سن البلوغ وسن اليأسقدّم هذا مؤشراً أولياً على تأثيره على وظيفة المبيض. وتؤكد الدراسة الجديدة هذه العلاقة من خلال إظهار أن هذا الجزيء قد يكون حاسماً في تنظيم الإيقاعات التناسلية والانتقال بين المراحل الهرمونية الرئيسية.
بشكل عام، يقترح المؤلفون أن مسار RANK يمكن اعتباره جين مرشح للتشخيص الجزيئي من قصور الغدد التناسلية الخلقي الناتج عن نقص الهرمونات الموجهة للغدد التناسلية، واضطرابات أخرى متعلقة بالخصوبة. ولكن قبل اتخاذ هذه الخطوة في الممارسة السريرية، سيكون من الضروري جمع المزيد من الأدلة، والتحقق من صحة النتائج في مجموعات أكبر، وتقييم الآثار العلاجية المحتملة بالتفصيل.
من العلوم الأساسية إلى الأهداف العلاجية الجديدة المحتملة
على الرغم من أنها لا تزال بحثًا أساسيًا، إلا أن هذا العمل يفتح الطريق مع إمكانات علاجية هائلة على المدى الطويلمن خلال إثبات أن تغيير RANK يؤثر بشكل مباشر على الخصوبة، يتم تعزيز الفكرة القائلة بأن التدخل في هذا المسار يمكن أن يساعد في المستقبل في علاج بعض المشاكل الإنجابية، وخاصة في الحالات التي لا يوجد سبب واضح لها في المبايض أو الخصيتين.
يشير الباحثون إلى أن فهمًا أفضل لكيفية الجهاز المناعي للدماغ ويمكن أن يؤدي فهم المحاور الهرمونية إلى استراتيجيات جديدة للحفاظ على الخصوبة أو استعادتها لدى الأشخاص المصابين باضطرابات الغدد الصماء أو التمثيل الغذائي أو حتى الالتهابات. حالات مثل بدانة أو من المعروف أن بعض الأمراض المزمنة تغير التوازن الهرموني، ويمكن، وفقًا لهذا الخط البحثي، أن تتأثر أيضًا بالتغيرات في الخلايا الدبقية الصغيرة وإشارات RANK.
تتجاوز أهمية هذا الاكتشاف مجال التكاثر البحت. فقد تم ربط الخلايا الدبقية الصغيرة بالفعل بـ الأمراض التنكسية العصبية مثل مرض الزهايمر أو مرض باركنسون، بالإضافة إلى تطور أورام الدماغ والنقائلتتمتع مجموعة CNIO بتاريخ طويل في سرطان الثديوهو يخطط الآن للتعمق أكثر في ما يسميه البعض "علم الأعصاب السرطاني"، وهو مجال ناشئ يحلل التأثير المزدوج بين الدماغ والأورام.
يُزيل هذا النهج المتكامل الحواجز التقليدية بين التخصصات. إذ يعمل أطباء الأعصاب، وأطباء الأورام، وخبراء الخصوبة، وأخصائيو الثدي معًا لفهم كيفية تأثير الدوائر العصبية، والخلايا المناعية، والخلايا السرطانية على بعضها البعض. ووفقًا للمؤلفين، فإن هذا النوع من التعاون يسمح اطرح أسئلة جديدة ومعالجة المشكلات المعقدة من زوايا لم يتم النظر فيها سابقاً.
إلى جانب هذه التطورات، تستكشف فرق بحثية أخرى استراتيجيات تكميلية لدعم الوظيفة الإنجابية. ومن الأمثلة على ذلك الدراسة التي تتناول استخدام com.triptorelin في مريضات السرطان الشابات، والتي تسعى لحماية المبايض أثناء العلاج الكيميائي عن طريق تقليل نشاطها الهرموني مؤقتًا. على الرغم من أنها دراسة مختلفة، إلا أنها تؤكد على نفس الشاغل الأساسي: كيف يحافظ على الخصوبة في السياقات السريرية التي يكون فيها خطر تلف المبيض مرتفعاً.
الخصوبة في أوروبا: عدد أقل من الأطفال وتأخر سن الأمومة
تأتي هذه النتائج العلمية في وقت ديموغرافي حساس في أوروبا. البيانات من (يوروستات) وتُظهر هذه البيانات أن بعضهم قد ولد في عام 2024 3,55 ملايين طفل في جميع أنحاء الاتحاد الأوروبي، بمعدل خصوبة متوسط قدره 1,34 طفل لكل امرأة، وهو أقل بكثير من مستوى استبدال الأجيال، والذي يبلغ حوالي 2,1 طفل لكل امرأة في البلدان المتقدمة.
منذ منتصف الستينيات، الخصوبة الأوروبية لقد سلكت مسارًا تنازليًا شبه متواصل. ففي عام 1964، بلغ عدد المواليد سنويًا في المنطقة التي تُشكّل الاتحاد الأوروبي حاليًا حوالي 6,8 مليون مولود؛ وبعد ستة عقود، انخفض هذا الرقم إلى النصف تقريبًا. وانخفض معدل المواليد الخام من أكثر من 16 مولودًا لكل ألف نسمة في عام 1970 إلى 7,9 لكل ألف في عام 2024.
لا تزال الفروقات بين الدول كبيرة، على الرغم من أنها تقلصت بمرور الوقت. وتتصدر بلغاريا القائمة بمعدل خصوبة يبلغ 1,72 طفل لكل امرأةتليها فرنسا (1,61) وسلوفينيا (1,52). أما في الطرف المقابل فتوجد مالطا (1,01), إسبانيا (1,10) وليتوانيا (1,11)، وهما من بين الدول التي لديها أدنى متوسط لعدد الأطفال لكل امرأة في الاتحاد بأكمله.
انخفض معدل الخصوبة بين عامي 2023 و2024 24 من الدول الأعضاء الـ 27يشمل ذلك إسبانيا، بينما ظلّ المؤشر مستقرًا في لوكسمبورغ وهولندا، ولم يشهد سوى ارتفاع طفيف في سلوفينيا. وسُجّل أكبر انخفاض في رومانيا، حيث تراجع المؤشر من 1,54 إلى 1,39 طفل لكل امرأة في عام واحد فقط، مما يعكس هشاشة التوازن الديموغرافي في أوروبا.
ومن السمات الأخرى التي تزداد وضوحًا بشكل متزايد ما يلي: تأخير الأمومةفي عام 2024، بلغ متوسط عمر النساء الأوروبيات عند إنجاب طفلهن الأول 29,9 عامًا، ووصل متوسط العمر عند الولادة، باحتساب جميع الولادات، إلى 31,3 عامًا. في دول مثل إيطاليا، يبلغ متوسط عمر الطفل الأول 31,9 عامًا، بينما يبلغ في لوكسمبورغ 31,6 عامًا، مقارنةً بأرقام أقل في دول مثل بلغاريا أو رومانيا.
إسبانيا، انخفاض معدل الخصوبة والهجرة كعامل دعم جزئي لمعدلات المواليد
وفي الحالة الإسبانية، تُعدّ المشكلة حادة بشكل خاص. حيث يبلغ معدل الخصوبة حوالي 1,10 طفل لكل امرأةتحتل إسبانيا المرتبة الأخيرة في تصنيفات الاتحاد الأوروبي. كما تغير التركيب العمري للأمومة بشكل ملحوظ: فبينما كانت الفئة العمرية ذات أعلى معدل خصوبة في عام 2004 هي الفئة العمرية التي لديها أعلى معدل خصوبة 25 29 لديها AÑOSفي عام 2024، ستكون الفترة الأكثر خصوبة هي فترة 30 34 لديها AÑOSوتستمر الولادات بين النساء اللواتي تبلغ أعمارهن 35 عامًا فأكثر في النمو، بينما تتراجع الولادات بين النساء اللواتي تقل أعمارهن عن 30 عامًا.
عوامل مثل تمديد الدراسات، عدم استقرار الوظيفةتتضافر صعوبات الحصول على السكن أو التغيرات الثقافية في فهم الأسرة مع مشاكل الخصوبة الطبية. وفي هذا السياق، يُعزى جزء كبير من الدعم الطفيف لمعدل المواليد إلى هجرةما يقرب من ربع المواليد في الاتحاد الأوروبي هم الآن لأمهات ولدن في الخارج، وهي ظاهرة واضحة بشكل خاص في اقتصادات مثل اقتصاد إسبانيا.
تشير بيانات يوروستات إلى أن ما يقرب من نصف المولودين في الاتحاد الأوروبي عام 2024، حوالي 46,6%كان هؤلاء الأطفال هم المولود الأول، مما يشير إلى أن العديد من الأزواج يفضلون الاكتفاء بطفل واحد أو يؤجلون قرار توسيع أسرهم. ويحذر الخبراء من أن هذه التوجهات، إذا ما استمرت، ستزيد من تعقيد استدامة أنظمة التقاعد والرعاية الاجتماعية على المديين المتوسط والطويل.
في ضوء هذا الوضع، تدعو العديد من الجمعيات العلمية والإدارات إلى وضع الصحة الإنجابية ووضع الخصوبة في صميم السياسات العامة، من خلال الجمع بين التدابير الاجتماعية والعمالية مع دفع واضح نحو الوقاية والتدخل المبكر في مشاكل الخصوبة.
ويشير العديد من المهنيين إلى أن المفتاح يكمن في دمج البعد الطبي مع البعد الاجتماعي والاقتصادي: فليس من المفيد تحسين تقنيات الإنجاب المساعدة إذا كانت الظروف المعيشية تجعل من الصعب على أولئك الذين يرغبون في إنجاب الأطفال القيام بذلك في الوقت البيولوجي الأكثر ملاءمة.
مؤتمرات علمية وخارطة طريق لتعزيز الخصوبة في إسبانيا
في هذا السياق ، فإن مستشفى جامعة سون لاتزرفي مايوركا، المؤتمر الأول حول التكاثر البشري لتعزيز الخصوبة في جزر البليارهذا اجتماع علمي مرتبط بـ جمعية الخصوبة الاسبانيةيهدف هذا البحث إلى تحليل العوامل المؤثرة على الخصوبة وتصميم استراتيجيات لـ الوقاية من العقم في المجتمع المتمتع بالحكم الذاتي.
جمع المؤتمر متخصصين في الرعاية الصحية الأولية، وأمراض النساء، وعلم الأحياء التناسلية، وعلم النفس، والصحة العامة، وغيرها من المجالات. وخلال الجلسات، تم التطرق إلى قضايا مثل ما يلي: محددات الخصوبة (العمر، نمط الحياة، التغذية والكولين، أمراض النساء، العوامل البيئية)، دور التثقيف الصحي الإنجابي والحاجة إلى تحسين التنسيق بين مستويات الرعاية لاكتشاف المشاكل في وقت مبكر.
كان أحد المحاور الرئيسية للاجتماع هو عرض... إجماع حول معدل المواليد والصحة الإنجابية في إسبانياوثيقة روجت لها الجمعية الإسبانية للخصوبة تقترح خارطة طريق على مستوى الولاية والمنطقة استجابةً لانخفاض معدلات المواليد وزيادة صعوبات الإنجاب.
يقترح هذا الإجماع، من بين أمور أخرى، تعزيز معلومات للشباب فيما يتعلق بتأثير العمر على الخصوبة، فإن الهدف هو تعزيز السياسات التي تسمح بتحقيق توفيق أفضل بين العمل والحياة الأسرية، وتعزيز برامج الوقاية والتشخيص المبكر وعلاج العقم في نظام الصحة العامة.
مؤتمر سون لاتزر، الذي روج له رئيس وحدة التكاثر بالمستشفى، مارتي ماسكارووأخصائي علم الأجنة السريري رافائيل ترينشانت، وقد تضمن أيضًا جلسة نقاش ختامية بمشاركة متخصصين من مؤسسات مختلفة. تم تقديم مقترحات ملموسة لوضع خارطة طريق لجزر البليار، تتراوح بين الحملات التوعوية والتحسينات التنظيمية في الرعاية المقدمة للأزواج الذين يعانون من مشاكل في الخصوبة.
نحو رؤية أوسع للخصوبة
مجتمعة، فإن التقدم العلمي حول دور الخلايا الدبقية الصغيرة وبروتين RANKتشير معدلات المواليد المقلقة في أوروبا وإسبانيا، إلى جانب المبادرات السريرية والأكاديمية الرامية إلى تعزيز الخصوبة، إلى اتجاه واحد: لم يعد بالإمكان التعامل مع الإنجاب كمسألة تقتصر على المبيضين والخصيتين، أو كقرار شخصي بمعزل عن السياق الاجتماعي. بات من الواضح بشكل متزايد أن صحة الدماغ، والجهاز المناعي، والظروف الاجتماعية والاقتصادية، والسياسات العامة، كلها عوامل مؤثرة، وأن التعاون بين أطباء الأعصاب، وأطباء الغدد الصماء، وأخصائيي الخصوبة، وأطباء الأورام، وعلماء الأوبئة، ومسؤولي الرعاية الصحية سيكون ضروريًا لتسهيل تحقيق هذا الهدف لمن يرغبون في أن يصبحوا آباءً أو أمهات.