تخضع برامج الإنجاب المساعد باستخدام الحيوانات المنوية المتبرع بها في إسبانيا لضوابط صارمة وإطار قانوني دقيق، ولكن مع ذلك لا يمكنهم ضمان انعدام المخاطر بشكل مطلق.وتسلط حالة وصفتها فرق طبية كتالونية مؤخراً الضوء على هذا الأمر: فقد انتقل مرض وراثي نادر إلى عدة أشخاص من الحيوانات المنوية لنفس المتبرع المجهول.
قام متخصصون من مستشفى جامعة فال ديبرون في برشلونة، ومعهد الأبحاث (VHIR)، ومستشفى جامعة سانتا ماريا في ليدا، وIRBLleida بتوثيق أول حالة مسجلة في العالم لوذمة وعائية وراثية مرتبطة بجين F12 المنتقل عن طريق التبرع بالحيوانات المنويةالدراسة التي نشرت في المجلة العلمية الحدود في علم المناعة، مما جعل من الممكن إعادة بناء كيفية وصول متغير جيني ممرض واحد إلى العديد من النسل الذي تم إنجابه عن طريق التلقيح الاصطناعي.
كيف تم اكتشاف المرض لدى أطفال المتبرع
بدأ كل شيء بفتاة صغيرة، تبلغ من العمر حوالي 18 عامًا، أحالتها إلى وادي هيبرون بواسطة نوبات متكررة من التورم في الوجه ومناطق أخرى من الجسم لم تتطابق الأعراض مع وصف الحساسية التقليدية، ولم تتحسن مع تناول مضادات الهيستامين. اشتبه الأخصائيون في وجود شكل نادر من الوذمة الوعائية الوراثية، وبدأوا دراسة متخصصة.
فحص التحليل الجيني جين F12، وهو أحد الجينات المرتبطة بأنواع معينة من الوذمة الوعائية. وأظهرت النتائج أن المريض كان حاملاً للجين. يُعتقد أن المتغير T328K في جين F12 مسؤول عن هذا النوع الفرعي من المرض في جميع الحالات الموصوفة تقريبًاوقد أكدت هذه النتيجة تشخيص الوذمة الوعائية الوراثية المرتبطة بـ F12.
وفقًا للممارسة السريرية المعتادة، قام الفريق بإبلاغ العائلة والتوصية توسيع نطاق الدراسة الجينية لتشمل أقارب آخرين مقربين لتوضيح نمط الوراثة، كشف التحليل أن الأم لا تحمل الطفرة. وعندما سأل المختصون عن الأب البيولوجي، أوضحت العائلة أن المريض قد تم الحمل به عن طريق الإنجاب بمساعدة الحيوانات المنوية المتبرع بها.
تتوافق هذه المعلومات مع سمة أخرى معروفة لهذا المتغير: إنه عيب وراثي غالباً ما يتم توريثها من أحد الوالدينبدلاً من أن يحدث الحمل بشكل عفوي. بعد استبعاد الأم، انصبّ الشك على متبرع الحيوانات المنوية الذي جعل الحمل ممكناً قبل سنوات.
كما أتاحت دراسة الأسرة تحديد شقيق المريضة الأولى، وقد تم الحمل به أيضاً من خلال التلقيح الاصطناعي باستخدام نفس المتبرعةشخص يحمل نفس الطفرة ولكن بدون أعراض سريرية. توضح هذه الحالة بوضوح الطبيعة الخاصة لهذا المرض: إذ يمكن للشخص أن يرث الخلل الجيني ومع ذلك لا يعاني أبدًا من نوبات الوذمة.
تأكيد في بنك الحيوانات المنوية وحالات أخرى ذات صلة
اشتبه فريق VHIR في أن الطفرة نشأت في المتبرع، فقام بالاتصال بـ عيادة الخصوبة التي تم فيها إجراء العلاج قبل سنواتوباتباع البروتوكولات المعمول بها، قام المركز بتنسيق دراسة مع بنك الحيوانات المنوية الذي كان يحتفظ بالعينات.
تم تحليل الحمض النووي للمتبرع وتأكد أنه كان حامل غير متجانس لنفس متغير T328K من جين F12وهكذا اكتملت الدائرة: فالتغيير الذي تم اكتشافه لدى المريضة وشقيقها جاء بالفعل من الجاميت الذكري المستخدم في إجراء التلقيح الاصطناعي.
وبمجرد تأكيد مصدر الفيروس، قامت العيادة بتفعيل بروتوكول الأمن الداخلي الخاص بها و قام بإبلاغ جميع النساء اللواتي استخدمن حيوانات منوية من ذلك المتبرع وحققن حملاًلم يتم الإعلان عن الأرقام الدقيقة، لكن القانون الإسباني ينص على أن الحيوانات المنوية لرجل واحد لا يمكن استخدامه لأكثر من ست ولادات حية.
وبفضل هذه الاتصالات، توجهت عائلة أخرى على الأقل إلى وادي هيبرون. وتأكدت إصابة ابنة تلك العائلة بالفيروس مرة أخرى. نفس طفرة T328K الموروثة من المتبرعفي المجمل، تمكن الأطباء من توثيق ثلاث حالات على الأقل لأشخاص ولدوا في كاتالونيا يحملون هذا الخلل الجيني من نفس السلف الذكر.
لا يستبعد الخبراء احتمال وجود أحفاد آخرون حاملون للمرض ولكن لم يتم التعرف عليهم بعدهذا أمر متوقع في مرض ذي اختراق غير كامل وأعراض يمكن أن تمر دون أن يلاحظها أحد لسنوات أو تظهر بطريقة خفيفة للغاية.
ما هو الوذمة الوعائية الوراثية الناتجة عن جين F12؟
الوذمة الوعائية الوراثية هي مرض وراثي نادر يسبب نوبات من الالتهاب الشديد في أجزاء مختلفة من الجسم: الوجه، اليدين، الأطراف، منطقة البطن، أو الجهاز التنفسي. تستمر هذه النوبات عادةً ما بين يومين وخمسة أيام، وقد تكون مُنهكة للغاية أثناء استمرارها.
يُعتبر النمط الفرعي المرتبط بالطفرات في جين F12 شكلاً نادراً ضمن مجموعة الوذمة الوعائية الوراثية. علم أمراض الوراثة السائدةيكفي وراثة نسخة واحدة معدلة من الجين للتعرض لخطر الإصابة بالمرض. ومع ذلك، فإنه يمثل ما يسميه علماء الوراثة اختراق غير كامل وتعبير متغيرأي أن ليس كل من يحمل الطفرة يعاني من أعراض، وأولئك الذين يعانون منها قد تكون لديهم أعراض مختلفة تمامًا عن بعضهم البعض.
من أبرز جوانب هذا النوع من الوذمة الوعائية ما يلي: تحيز جنسي واضحوفقًا لروجر كولوبران، رئيس مجموعة علم المناعة الانتقالي في VHIR، فإن احتمالية تعرض الحاملات للأعراض السريرية تتراوح بين 60٪ و 80٪، بينما تكون منخفضة جدًا عند الرجال، أي أقل من 10٪.
يرتبط هذا الاختلاف إلى حد كبير بـ الإستروجينات وعوامل هرمونية أنثوية أخرىتُعدّ هذه العوامل من المحفزات الشائعة للنوبات لدى العديد من المرضى. فالحمل، أو استخدام موانع الحمل الهرمونية، أو الحالات التي تنطوي على تغيرات شديدة في الهرمونات الجنسية، قد تُسهم في ظهور النوبات لدى النساء المصابات بطفرة F12.
في الحالة التي أدت إلى اكتشاف مشكلة المتبرعة، بدأت الأعراض الأولى عندما... بدأت بتناول حبوب منع الحملعندها أصبحت النوبات أكثر تواتراً ووضوحاً، مما دفع إلى إحالة المريض إلى المركز المرجعي وإجراء الدراسة الجينية اللاحقة التي كشفت سلسلة انتقال العدوى.
مخاطر أكثر خطورة وخيارات علاجية
قد تؤثر نوبات الوذمة الوعائية على الجلد أو الجهاز الهضمي، مصحوبة بألم شديد في البطن، أو غثيان، أو قيء، ولكن تحدث المضاعفات الأكثر خطورة عندما يظهر الالتهاب في الحنجرة.إذا أثر التورم على المجاري التنفسية العلوية، فهناك خطر حقيقي للاختناق.
يؤكد كولوبران أن هذه النوبات الحنجرية هي التي إنها أكثر خطورة وقد تكون قاتلة. إذا لم يتم علاجهم بسرعة. لذلك، فإن معرفة التشخيص أمر أساسي حتى يكون لدى المرضى خطة عمل ودواء مناسب في حالة الطوارئ.
على الرغم من أنه مرض نادر، إلا أن الوذمة الوعائية الوراثية خضعت لدراسات جيدة نسبياً. هناك مجموعة من الأدوية القادرة على السيطرة الفعالة على معظم النوباتيحمل العديد من المرضى الدواء معهم دائماً ويمكنهم تناوله بأنفسهم عند ظهور أولى علامات النوبة.
بفضل هذه العلاجات، تحقق نسبة كبيرة من المرضى الحفاظ على حياة طبيعية عملياً، على الرغم من عدم القدرة على التنبؤ بتفشي المرض والقيود التي يفرضها في الأيام التي يحدث فيها.
يُقدّر معدل الإصابة العالمي بالوذمة الوعائية الوراثية بحوالي حالة واحدة لكل 50.000 ألف نسمةفيما يتعلق بالمتغير المحدد المرتبط بجين F12، فإن الأرقام الدقيقة غير معروفة، ولكن تُعتبر شبه الجزيرة الأيبيرية (إسبانيا والبرتغال) واحدة من أكثر المناطق في العالم ذات التردد النسبي الأعلى على الرغم من أن هذا النوع الفرعي لا يزال حالة نادرة، إلا أنه يُقدّر أن عدد المرضى المصابين بهذا الشكل من الوذمة الوعائية في إسبانيا قد لا يتجاوز بضع مئات.
عملية إنجاب بمساعدة طبية آمنة، ولكن مع بعض القيود
يصر الخبراء على أن هذه القضية، على الرغم من تأثيرها الإعلامي، هذا لا يعني أن التلقيح الاصطناعي باستخدام الحيوانات المنوية المتبرع بها إجراء غير آمن.على العكس من ذلك، فإن الفحوصات التي تجرى قبل التبرع عادة ما تكون أكثر شمولاً من تلك الموجودة في أي حمل تلقائي بين شخصين يعرفان بعضهما البعض دون أي تاريخ وراثي معروف.
عندما يذهب المرشح إلى بنك الحيوانات المنوية، يتم إجراء اختبار أولاً تقييم طبي شامل وفحص للأمراض المعديةعلى المستوى الجيني، يتم إجراء تحليل واحد على الأقل للنمط النووي للكشف عن التغيرات الكروموسومية الرئيسية ودراسة الحامل لتحديد الطفرات المتنحية المتكررة، أي العيوب التي لا تسبب المرض إلا إذا تم توارثها بشكل مزدوج.
يُنشئ كل مركز خاصته قائمة الجينات والأمراض التي سيتم تحليلهامع ذلك، شهدت هذه اللوحات توسعاً كبيراً في السنوات الأخيرة. وفي كثير من الحالات، يمكنها الكشف عن حوالي 300 مرض وراثي، معظمها من الأمراض الأكثر شيوعاً بين عامة الناس.
المشكلة هي أنه في الوقت الحالي، تم وصف جميعها تقريباً. 7.000 مرضًا نادرًالذلك، يستحيل إدراجها جميعًا في الفحوصات القياسية. وتواجه برامج صحية أخرى، مثل "فحص وخز الكعب" المعروف لدى حديثي الولادة، قيودًا مماثلة: فهي تختار عددًا معينًا من الأمراض ذات الصلة، ولكن حتمًا يتم استبعاد العديد منها من الفحص.
في حالة الوذمة الوعائية الوراثية المرتبطة بجين F12 تحديداً، لا يتم عادةً إدراج هذا الجين في قوائم الفحص القياسية للمتبرعين.علاوة على ذلك، وبما أنه مرض سائد ذو نفاذية منخفضة للغاية عند الرجال، فمن الممكن تمامًا أن يحمل الرجل الطفرة ولا يتعرض لأي نوبة، لذلك قد لا يكون هو نفسه على دراية بأنه يستطيع نقلها.
نقاش حول توسيع نطاق الفحص الجيني للمتبرعين
أعاد الاكتشاف الذي توصلت إليه فال ديهبرون وسانتا ماريا دي ليدا فتح النقاش حول إلى أي مدى ينبغي توسيع نطاق الاختبارات الجينية للمتبرعين بالحيوانات المنوية والبويضات؟وخاصة في دول مثل إسبانيا، حيث يكون للتلقيح الاصطناعي تأثير كبير.
حالياً، ينصب تركيز الضوابط بشكل أساسي على العدوى المعدية ومجموعة من الأمراض المتنحية الشائعة نسبياًتشمل هذه الحالات التليف الكيسي، وبعض أنواع فقر الدم الوراثي، وضمور العضلات الشوكي، وغيرها. وتُعطى هذه الأمراض الأولوية لأن خطر كون كلا الشريكين حاملين للمرض دون ظهور أعراض ليس ضئيلاً.
ومع ذلك، فقد أبرزت حالة الوذمة الوعائية الناتجة عن F12 أن يمكن أن تتسلل الأمراض السائدة ذات النفاذية غير الكاملة أيضًا إلى برامج التبرع بالأعضاءيمكن للمتبرع الذكر الذي لا تظهر عليه أعراض سريرية أن يخضع للاختبارات القياسية، وأن يستوفي جميع المتطلبات، ومع ذلك ينقل طفرة تسبب المرض في بعض نسله، وخاصة إذا كانوا إناثًا.
ويشير مؤلفو الدراسة إلى أنه في المناطق التي يكون فيها هذا المتغير الجيني أكثر شيوعًا، مثل شبه الجزيرة الأيبيرية، يمكن النظر في إدراج جين F12 في لوحات فحص المتبرعين المحددة.لن يكون ذلك التزاماً فورياً، بل مجرد توصية للنظر فيها بناءً على مدى انتشارها محلياً والقدرة التكنولوجية لكل مركز.
يتوقع كولوبران وفريقه أنه مع تقدم تقنيات التسلسل وانخفاض تكاليفها، ستميل عيادات الإنجاب المساعد إلى التوسع تدريجياً في عدد الجينات التي يتم دراستها.إنهم لا يستبعدون أنه في المستقبل قد يكون من الممكن حتى تحديد التسلسل الجيني الكامل للمتبرعين، وهو أمر ليس هو القاعدة بعد ولكنه ممكن تقنيًا بالفعل.
إسبانيا رائدة في مجال الإنجاب المساعد والأمراض النادرة
لقد عززت إسبانيا مكانتها في السنوات الأخيرة باعتبارها تُعد واحدة من أهم الوجهات في أوروبا لعلاجات الإخصاب المساعدينطبق هذا على المرضى المحليين والمسافرين من دول أخرى على حد سواء. وقد ساهم في هذا الدور البارز مزيج من الخبرة السريرية واللوائح المحددة وشبكة واسعة من المراكز الخاصة والعامة.
وفي الوقت نفسه، يمتلك نظام الرعاية الصحية الإسباني إطار قانوني ينظم التبرع بالخلايا التناسليةضمان عدم الكشف عن هوية المتبرع، والحد من الحد الأقصى لعدد الأطفال المولودين باستخدام حيواناته المنوية، واشتراط إجراء فحوصات طبية وجينية قبل قبول كل مرشح.
أصبحت مراكز مثل فال ديهبرون أيضاً مراجع لدراسة الأمراض النادرةينطبق هذا الأمر من الناحيتين الجينية والسريرية. وهذا يفسر سبب إحالة العديد من الحالات المعقدة من كاتالونيا وأجزاء أخرى من إسبانيا إلى هناك عند الاشتباه في حالات نادرة مثل الوذمة الوعائية الوراثية.
يُضاف التقرير المتعلق بانتقال طفرة T328K في جين F12 عن طريق متبرع بالحيوانات المنوية إلى حالات أخرى موصوفة في أوروبا، والتي أثارت تساؤلات حول مدى كفاية برامج الفحص الحالية. فعلى الصعيد الدولي، على سبيل المثال، حالة... بنك حيوانات منوية دنماركي قام بتوزيع عينات من متبرع يحمل جينًا مرتبطًا بزيادة خطر الإصابة بالسرطانمع ولادة ما يقرب من مئتي طفل في دول متعددة، بما في ذلك العديد من الأطفال في إسبانيا.
كل هذه الأحداث، على الرغم من ندرتها، إنها تغذي نقاشًا أوسع حول كيفية تحقيق التوازن بين السلامة الجينية، والجدوى الاقتصادية للاختبار، وخصوصية المتبرع، وحق العائلات في الحصول على المعلومات. الذين يستخدمون هذه التقنيات. أما بالنسبة للمتخصصين، فيكمن التحدي في تحقيق أقصى استفادة من التقنيات الجديدة دون خلق توقعات خاطئة أو جعل العملية غير متاحة.
لقد ساهمت القضية الموصوفة في كاتالونيا في نهاية المطاف في لإظهار نقاط القوة والضعف في برامج التبرع بالحيوانات المنوية الحاليةمن ناحية، يسلط الضوء على السرعة التي يمكن بها للمستشفى المرجعي تحديد مرض نادر، وتتبع أصله، وتفعيل بروتوكولات الإبلاغ؛ ومن ناحية أخرى، يذكرنا بأنه حتى مع فحص أكثر من 300 جين وإجراء فحوصات شاملة، ستكون هناك دائمًا طفرات تفلت من الفلتر وتنتقل بصمت، خاصة عندما، كما هو الحال في وذمة الأوعية الدموية F12، لا تظهر أعراض على حاملي المرض من الذكور تقريبًا.
