A جديد دواء فموي قادر على خفض نسبة الدهون في الدم يبرز هذا المركب كأداة إضافية محتملة في مكافحة الاضطرابات الأيضية المرتبطة بارتفاع مستويات الدهون الثلاثية. وقد أظهرت التجارب السريرية الأولية على البشر انخفاضًا ملحوظًا في مستويات الدهون الثلاثية والكوليسترول المتبقي، مع الحفاظ على سلامة مسارات الكوليسترول الوقائية.
يتولى فريق من المعهد الفدرالي السويسري للتكنولوجيا في لوزان (EPFL)في سويسرا، بالتعاون مع شركة OrsoBio. وقد نُشرت نتائجهم في المجلة العلمية طبيعة الطبإنها تقدم أول دليل على المفهوم بأنه من الممكن تعديل هدف أيضي محدد للغاية في الكبد والأمعاء بشكل انتقائي لمعالجة الدهون الزائدة في الدم دون التسبب في آثار غير مرغوب فيها على المعايير الأخرى.
كيف يعمل المركب الفموي الجديد TLC-2716
ينتمي المركب TLC-2716 إلى فئة من الجزيئات تُعرف باسم مضادات مستقبلات الكبد X العكسية (LXR). بدلاً من مجرد حجب المستقبل، كما تفعل مضادات المستقبلات التقليدية، يُحفز هذا النوع من الأدوية استجابة معاكسة لتلك التي يُحفزها تنشيط LXR عادةً. في هذه الحالة، الهدف هو تقليل إنتاج وتراكم الدهون الثلاثية دون الإضرار بالمسارات التي تُساعد في تنظيم الكوليسترول.
يوجد ضمن عائلة مستقبلات LXR نوع متغير يسمى LXRαوالتي تظهر بكثافة خاصة في الكبد. وقد أظهرت دراسات سابقة أن التنشيط الشامل لهذه المستقبلات يمكن أن يخفض الكوليسترول، ولكن على حساب زيادة الدهون الثلاثية، وهو أمر غير مرغوب فيه لدى الأشخاص المعرضين لخطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية أو المصابين بأمراض التمثيل الغذائي المرتبطة بالكبد الدهني.
لتحسين دقة هدفهم، قام الباحثون بتحليل قواعد بيانات جينية سكانية بشرية كبيرة بحثًا عن ترتبط متغيرات جين LXRα بارتفاع مستويات الدهون الثلاثيةوقد مكّن هذا الفحص من تحديد التغيرات الجينية المرتبطة باستمرار بارتفاع مستويات الدهون في الدم، وبالتالي التركيز على LXRα باعتباره جزءًا رئيسيًا من المشكلة.
وقد تم تأكيد العلاقة بين التعبير عن هذا المستقبل والمؤشرات الحيوية للأمراض الأيضية لاحقًا بواسطة التوزيع العشوائي المندليتستغل هذه التقنية الإحصائية التوزيع العشوائي للمتغيرات الجينية لاستنتاج العلاقة السببية. وقد دعمت التحليلات فكرة أن زيادة نشاط مستقبلات LXRα تساهم بشكل مباشر في ارتفاع مستويات الدهون الثلاثية وما يصاحبها من تغيرات أيضية، مما يوفر دعماً قوياً لاختيار TLC-2716 كمرشح علاجي.
النتائج في النماذج الحيوانية وفي أنسجة الكبد البشري
بمجرد تحديد الهدف الجزيئي، انتقل العمل من الحاسوب إلى المختبر. نموذج حيواني للأمراض الأيضيةنجح كل من TLC-2716 ومركب ذو صلة في تقليل الدهون الثلاثية والكوليسترول المتداول، بالإضافة إلى تقليل تراكم الدهون في الكبد، وهي سمة نموذجية لمرض الكبد الدهني الأيضي.
لم تقتصر هذه التأثيرات على الحيوانات فقط. فقد استخدم العلماء أيضًا عضيات الكبد البشريتسمح النماذج ثلاثية الأبعاد الصغيرة لأنسجة الكبد المريضة، التي تُزرع في المختبر، بمحاكاة دقيقة إلى حد ما لسلوك الكبد في ظل الظروف المرضية. في هذه العضيات المعالجة بالدواء، تراكم أقل للدهونبالإضافة إلى انخفاض مؤشرات الالتهاب والتليف، وهما عمليتان ترتبطان ارتباطًا وثيقًا بتطور تلف الكبد.
حقيقة أنه تم اكتشافه في كل من القوارض ونماذج الخلايا البشرية انخفاض مستمر في دهون الكبد ويعزز الالتهاب الفرضية القائلة بأن العمل على LXRα قد يتجاوز مجرد تعديل بسيط للدهون الثلاثية في الدم ويمكن أن يكون له تأثير على صحة الكبد على المدى الطويل.
ومن الجدير بالذكر أن مرض الكبد الدهني المرتبط بخلل التمثيل الغذائي (MASLD) وهو يرتبط ارتباطًا وثيقًا بـ السمنة، مقاومة الأنسولين وغيرها من الاضطرابات الأيضية، وقد أصبحت مشكلة متنامية في أوروبا وبقية أنحاء العالم. ويمكن، نظرياً، أن يساعد اتباع نهج دوائي يقلل من تراكم الدهون في الكبد على الحد من تطورها.
يشير مؤلفو الدراسة إلى أنه على الرغم من هذه بيانات مشجعة في النماذج التجريبيةلا يزال من المبكر جدًا تطبيق النتائج مباشرةً على الممارسة السريرية. ومع ذلك، توفر هذه النتائج أساسًا كافيًا للمضي قدمًا في الدراسات البشرية، وهو أمر غير معتاد في مثل هذه المراحل المبكرة من تطوير دواء يستهدف أهدافًا نووية معقدة مثل LXR.
سلامة الدواء وتوزيعه في الجسم
قبل الانتقال إلى المرحلة السريرية، أجرى الفريق سلسلة من دراسات السمية على الفئران والرئيسيات غير البشريةأُجريت هذه الدراسات بالتزامن مع تحليلات حركية دوائية لفهم كيفية توزيع المركب وإخراجه من الجسم. وكان من أهم النقاط التحقق من أن الدواء يتركز بشكل أساسي في الأنسجة المستهدفة: الكبد والأمعاء.
أشارت النتائج إلى أن المركب TLC-2716 يبقى بشكل رئيسي في هذين الموقعين، اللذين فهو يحد من تعرض الأعضاء الأخرى. حيث قد يؤدي تثبيط مستقبلات LXR إلى آثار ضارة. ويُعتبر هذا السلوك ذا أهمية خاصة، إذ تكمن العديد من الصعوبات التاريخية في تطوير علاجات لاضطرابات التمثيل الغذائي في تجنب الآثار الجانبية غير المرغوب فيها عند العمل على مسارات حيوية كتلك التي تنظم استقلاب الدهون.
يشير نمط التوزيع الملحوظ إلى أن الدواء يحقق "استهدافًا وظيفيًا" معينًا في الأنسجة الأكثر انخراطًا في تنظيم الدهون الثلاثية والكوليسترول، وهو أمر، إذا تم تأكيده في دراسات أكبر، يمكن أن يترجم إلى توازن أفضل بين الفعالية والسلامة بالمقارنة مع المناهج النظامية الأخرى.
بحسب البيانات المعروضة، لم تكشف الدراسات ما قبل السريرية عن علامات واضحة للتسمم الحاد ذي الصلة في الأنواع المدروسة، وذلك ضمن الجرعات المُقَيَّمة. ومع ذلك، يُقرّ الباحثون بضرورة إجراء المزيد من الأبحاث. متابعة أطول ويجب إجراء المزيد من الدراسات على عدد أكبر من الأفراد قبل التوصل إلى استنتاجات قاطعة بشأن السلامة على المدى الطويل.
وبعد تجاوز هذه المرحلة، قرر المسؤولون عن المشروع المضي قدماً إلى أول تجربة بشرية، مصممة في المقام الأول لاستكشاف مدى تحمل الدواء وللحصول على فكرة أولية عن تأثيره على دهون الدم لدى الأشخاص الذين لا يعانون من أمراض ظاهرة.
التجربة السريرية على البشر: التصميم والنتائج الرئيسية
كانت الخطوة الأولى في العيادة هي المرحلة الأولى، تجربة عشوائية، خاضعة للتحكم الوهمييركز هذا النوع من الدراسات، الذي يتم إجراؤه على البالغين الأصحاء، على التحقق مما إذا كان المركب جيد التحمل وتحديد الآثار الجانبية المحتملة، بدلاً من إثبات الفعالية العلاجية لدى المرضى.
خلال أيام 14تلقى المشاركون جرعة يومية من دواء TLC-2716 أو دواءً وهميًا. وخلال فترة التجربة، رُصدت معايير السلامة، بما في ذلك الفحوصات المخبرية، والعلامات الحيوية، وظهور أي أعراض أو آثار جانبية ذات صلة. ولم تُسجّل أي مشاكل تتعلق بتحمّل الدواء من شأنها أن تمنع استمرار البحث.
على الرغم من أنها كانت دراسة قصيرة الأجل وشملت أفرادًا مصابين مستويات الدهون في البداية ضمن النطاقات التي تعتبر طبيعيةلاحظ الباحثون تغيرات أيضية ملحوظة في المجموعات التي تلقت أعلى جرعات من الدواء.
عند أعلى مستوى جرعة تم تقييمه، وهو 12 ملغ يوميًا، انخفضت الدهون الثلاثية إلى 38,5٪ مقارنةً بالقيم الأساسية، انخفض مستوى الكوليسترول المتبقي بعد الأكل (أي الذي يتم قياسه بعد الوجبات) إلى 61٪وقد حدثت هذه الانخفاضات دون الاستخدام المتزامن لأدوية أخرى خافضة للدهون، مما يشير إلى أن التأثير يمكن أن يعزى إلى حد كبير إلى عمل TLC-2716.
بالإضافة إلى التغيرات في مستويات الدهون، بدا أن العلاج يسرع من التخلص من الدهون الثلاثية من الدورة الدموية وقد تحقق ذلك عن طريق تقليل نشاط بروتينين، هما ApoC3 وANGPTL3، اللذان يعملان عادةً على تثبيط هذه العملية. في الوقت نفسه، لم تُلاحظ أي تغييرات في التعبير الجيني لـ ABCA1 وABCG1 في خلايا الدم، واللذان يُستخدمان في هذا السياق كمؤشرين على نقل الكوليسترول العكسي، وهو أحد المسارات التي تُعتبر وقائية ضد أمراض القلب والأوعية الدموية.
الآثار المترتبة على الاضطرابات الأيضية والخطوات التالية
تشير البيانات التي تم الحصول عليها في هذه التجربة الأولى إلى أن التثبيط الانتقائي لمستقبلات LXRα في الكبد والأمعاء قد يشكل استخدام مضاد عكسي مثل TLC-2716 استراتيجية علاجية جديدة لعلاج فرط ثلاثي غليسيريد الدم والتغيرات الأخرى المرتبطة باستقلاب الدهون، كمكمل للعلاجات المتاحة بالفعل.
في أوروبا وإسبانيا، مستوى ارتفاع الدهون الثلاثية يمثل مرض الكبد الدهني الأيضي تحديًا صحيًا متزايدًا، يرتبط بانتشار السمنة، وداء السكري من النوع الثاني، وأنماط الحياة الخاملة. يحافظ العديد من الأشخاص على مستويات كوليسترول ضمن المعدل الطبيعي، لكنهم يعانون من ارتفاع مستويات الدهون الثلاثية، وهو مزيج يزيد أيضًا من خطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية. إن توفير خيارات دوائية محددة تستهدف هذه المشكلة من شأنه أن يُحسّن إدارة حالات هؤلاء المرضى.
يشير مؤلفو الدراسة إلى أن نتائج المرحلة الأولى تشكل في المقام الأول إثبات المفهوم في البشروبناءً على هذه النتائج، يجري بالفعل النظر في تجارب المرحلة الثانية التي ستشمل الأشخاص الذين تم تشخيص إصابتهم بفرط ثلاثي غليسيريد الدم ومرض الكبد الدهني المرتبط بخلل التمثيل الغذائي (MASLD)، حيث سيكون من الممكن تقييم التأثير السريري الحقيقي للدواء بمزيد من التفصيل.
من المخطط أنه في هذه المراحل اللاحقة، ستتم دراسة أنظمة جرعات مختلفة وفترات علاج أطول للتحقق مما إذا كان انخفاض الدهون الثلاثية ودهون الكبد يستمر مع مرور الوقت، وما إذا كان ذلك يترجم إلى الحد من حوادث القلب والأوعية الدموية أو في إبطاء تطور تلف الكبد، وإذا ظل مستوى الأمان مقبولاً لدى الفئات السكانية الأكثر عرضة للخطر.
تشير الأدلة المتاحة حالياً إلى أن يعمل جهاز TLC-2716 حيث تشتد الحاجة إليه (الكبد والأمعاء)، يُقلل هذا المركب بشكل ملحوظ من الدهون الثلاثية والكوليسترول المتبقي حتى لدى الأشخاص الذين لا يعانون من أمراض مزمنة خطيرة، ولا يبدو أنه يتعارض مع الآليات التي تُعتبر وقائية ضد الكوليسترول. إذا أكدت التجارب اللاحقة هذه النتائج لدى المرضى الأكثر عرضة للخطر، فقد يُضاف هذا المركب في المستقبل إلى مجموعة العلاجات التي تهدف إلى التحكم في دهون الدم وحماية الصحة الأيضية.
