عمل مكثف تم تنسيقه بواسطة المجلس الأعلى للبحث العلمي (CSIC) ركزت الدراسة على عنصر أساسي في فهم سبب دخول بعض الأشخاص، الذين يبدون أصحاء ولا يعانون من أمراض سابقة، إلى وحدة العناية المركزة خلال جائحة فيروس كورونا. وقد حددت الدراسة... متغير جيني شائع في جين OAS1 وهو ما يرتبط بزيادة خطر الإصابة بمرض كوفيد-19 الحاد.
لا يحدث هذا التغيير في الحمض النووي بمعزل عن غيره، ولا يُحكم على أي شخص بالإصابة بحالة خطيرة، ولكنه يفعل ذلك. إنه يُعدّل فعالية خط الدفاع الأول المضاد للفيروسات تنشط هذه الخلايا عند اكتشاف فيروس SARS-CoV-2. واستنادًا إلى تحليل مئات المرضى في إسبانيا وتجارب أجريت على الخلايا البشرية والنماذج الحيوانية، خلص الفريق إلى أن هذا المسار يؤثر على كل من كيفية تطور العدوى وشدة الالتهاب الذي يحدث.
يؤدي أحد المتغيرات الشائعة في جين OAS1 إلى تغيير التوازن
البحث الذي نشر في المجلة العلمية iScienceيركز هذا البحث على تعدد الأشكال الجينية - وهو متغير وراثي منتشر على نطاق واسع في السكان - الموجود في الجين منظمة الدول الأمريكية1يُعد هذا الجين جزءًا من نظام دفاعي فطري مضاد للفيروسات، وهو نشط ليس فقط في الخلايا المناعية، ولكن أيضًا في العديد من أنواع الخلايا الأخرى القادرة على التعرف على المادة الوراثية للفيروس وإطلاق الإنذار.
في الظروف الطبيعية، يُنتج OAS1 بروتينًا يكشف الإشارات من فيروس SARS-CoV-2 ويُفعّل إنزيمًا آخر، وهو إنزيم RNase Lتتمثل وظيفتها في تدمير الحمض النووي الريبي لفيروس كورونا ومنعه من التكاثر بسهولة. إنها ليست حاجزًا مثاليًا، لكنها تعمل ككابح أولي يساعد في احتواء العامل الممرض في المراحل المبكرة من العدوى.
من بين النسخ المختلفة من جين OAS1 المنتشرة بين السكان، ركزت الدراسة على نسخة واحدة على وجه الخصوص، تُعرف تقنيًا باسم rs10774671عندما يرث الشخص نسختين من هذا المتغير، فإن جسمه ينتج شكلاً أقل كفاءة من بروتين OAS1، مما يؤدي إلى استجابة مضادة للفيروسات أضعف في المراحل المبكرة ضد فيروس سارس-كوف-2.
وفقًا لبيانات المجلس الأعلى للبحوث العلمية (CSIC)، فإن أولئك الذين يحملون هذا التركيب الجيني لديهم احتمالية أكبر للإصابة بحالات كوفيد-19 الشديدةهذا لا يعني بالضرورة أنهم سيصابون بالتهاب رئوي حاد، ولكنه يعني أنه، مع تساوي جميع العوامل الأخرى، يبدأون في وضع غير مواتٍ إلى حد ما عندما يتعلق الأمر بوقف تكاثر الفيروس في الأيام الأولى من العدوى.
يوجد هذا التعدد الشكلي في ما يقرب من واحد من كل خمسة أشخاصوهذا يمنحها أهمية كبيرة على مستوى السكان. وقد أشارت دراسات سابقة إلى عائلة جينات OAS كجزء محتمل من لغز الجاذبية، لكن هذا العمل يعزز تحديدًا دور rs10774671 في OAS1.
دراسة شملت 342 مريضًا وخلايا بشرية ونماذج حيوانية
وللوصول إلى هذه الاستنتاجات، قام الباحثون بتحليل جينوم 342 شخصًا تتراوح أعمارهم بين 18 و 65 عامًا الذين أصيبوا بعدوى فيروس كورونا المستجد (SARS-CoV-2) بدرجات متفاوتة من الشدة. وكانت الفكرة هي البحث عن كلا النوعين النادرين - ما يسمى أنواع نادرة للغاية— كتعدد أشكال شائعة في الجينات OAS1 و OAS2 و OAS3وجميعهم شاركوا في الاستجابة المبكرة للفيروس.
أتاح التسلسل تحديد التغيرات في تسلسل الحمض النووي التي قد تؤثر على كيفية تنشيط إنزيم RNase L، وبالتالي على قدرة الخلايا على تدمير الحمض النووي الريبي الفيروسيلكن العمل لم يتوقف عند البيانات الجينية: فقد جمع الفريق هذا التحليل مع الاختبارات الوظيفية للتحقق مما كان يحدث بالفعل في المختبر.
وبالتوازي مع ذلك، أُجريت تجارب في خلايا بشرية مصابة بالفيروسقامت هذه التجارب بتقييم كيفية استجابة متغيرات OAS المختلفة لوجود فيروس SARS-CoV-2. وقد أكدت أن الشكل الأقل كفاءة من OAS1، المرتبط بتعدد الأشكال rs10774671، هو الأضعف في تثبيط تكاثر الفيروس.
بالإضافة إلى ذلك، عمل العلماء مع الفئران المعدلة وراثيا التي تفتقر إلى جين OAS3. وقد مكّن هذا النهج من ملاحظة ما يحدث بشكل أوضح عندما لا يكون جزء من هذا المسار الدفاعي فعالاً، وكيف يتغير الالتهاب بعد الإصابة.
ووفقًا للفريق، فإن مجموعة النتائج التي تم الحصول عليها من المرضى ومزارع الخلايا والنماذج الحيوانية تدعم فكرة أن عبر OAS-RNase L من الأهمية بمكان إيقاف تكاثر الفيروس في البداية والحد من درجة الالتهاب التي يمكن أن تحدث لاحقاً.
الالتهاب، وOAS3، ودور السيتوكينات
قدمت النماذج الحيوانية معلومات أساسية حول عضو آخر من هذه العائلة الجينية: منظمة الدول الأمريكية3لاحظ الباحثون، عند دراسة الفئران التي تفتقر إلى هذا الجين، أن هذه الحيوانات أظهرت بعد الإصابة ما يلي: ارتفاع مستويات السيتوكينات الالتهابية، جزيئات تستخدمها الخلايا لتنسيق الاستجابة المناعية.
تُعد السيتوكينات ضرورية لتنشيط الجهاز المناعي، ولكن عند إنتاجها بكميات زائدة، يمكن أن تُساهم في نوع من... عاصفة التهابية مما يؤدي إلى تلف الأنسجة. وفي سياق كوفيد-19، كانت هذه الاستجابة غير المنضبطة وراء العديد من نوبات الجهاز التنفسي الحادة والتأثيرات الجهازية التي لوحظت في الحالات الأكثر خطورة.
تشير النتائج إلى أن بروتين OAS3 يعمل كنوع من كبح طبيعي للالتهابيساعد هذا على تنظيم إنتاج السيتوكينات حتى لا يصبح رد الفعل المناعي مفرط النشاط. وبعبارة أخرى، يُقال إنه يُقلل من هذه الاستجابات الالتهابية.
بخلاف ما يحدث مع تعدد الأشكال المتكرر في OAS1، فإن المتغيرات التي تمت دراستها في OAS3 لا يبدو أنها تزيد بشكل مباشر من خطر الإصابة الشديدة بفيروس كوفيد-19إن دورها يتعلق أكثر بكيفية تعديل شدة الالتهاب أثناء العدوى من احتمالية الإصابة بحالة خطيرة.
هذا الفارق الدقيق مهم لأنه يشير إلى أنه، ضمن نفس النهج الدفاعي، تساهم جينات مختلفة في جوانب مختلفة فيما يتعلق بالتطور السريري: سيكون لـ OAS1 تأثير أكبر على السيطرة الأولية على الفيروس، بينما سيكون لـ OAS3 وزن أكبر في تنظيم الالتهاب الذي يظهر لاحقًا.
عامل خطر لا يعمل بمفرده
إحدى الرسائل التي يؤكد عليها مؤلفو الدراسة هي أن لا يوجد سبب وراثي واحد. وهذا يفسر سبب إصابة بعض الشباب، الذين لا يعانون من أي أمراض سابقة معروفة، بحالات شديدة للغاية من كوفيد-19. يساعد تحليل متغير OAS1 على فهم بعض هذا التباين السريري، لكن تأثيره يقتصر على تعديل الحالة فقط.
عملياً، هذا يعني حمل هذا التعدد الشكلي يزيد ذلك من المخاطر، لكنه لا يحددها.يعتمد تطور المرض أيضًا على عوامل أخرى معروفة، مثل العمر، والجنس البيولوجي، ووجود الأمراض المصاحبة، والعرق، والحمل الفيروسي الأولي، أو حتى الوقت الذي يبدأ فيه العلاج.
يوضح عمل المجلس الأعلى للبحوث العلمية أن الأشخاص الذين يحملون هذا المتغير الجيني ليس مصيرهم محتوماً لينتهي الأمر بحالة خطيرة. ما يحدث هو أن دفاعهم الأولي المضاد للفيروسات قد يكون أقل فعالية إلى حد ما، مما يمنح الفيروس مزيدًا من الوقت في الأيام الأولى من العدوى للتكاثر، وبالتالي إثارة استجابة التهابية أكثر شراسة.
بحسب الباحثين، فإن بروتين OAS1 المشفر بواسطة هذا التعدد الشكلي يمنع تكاثر فيروس SARS-CoV-2 بشكل أقل فعالية.وهذا يتوافق مع الملاحظات السريرية: فكلما زاد الحمل الفيروسي وسوء السيطرة المبكرة، زادت احتمالية حدوث مضاعفات تنفسية كبيرة.
من منظور الصحة العامة، تشير هذه الأنواع من النتائج إلى طب أكثر تخصيصا، حيث يتم أخذ العوامل الوراثية في الاعتبار كعنصر إضافي لتقييم مدى ضعف كل مريض، دون استبدال العوامل السريرية الأخرى.
حقيقة أن الدراسة يقودها مراكز البحوث الطبية الحيوية التابعة للمجلس الأعلى للبحوث العلمية ومراكز البحوث الطبية الحيوية الإسبانية يضع هذا إسبانيا في موقع ريادي في تحليل الأساس الجيني لفيروس كوفيد-19 في أوروبا. وقد اضطلعت مؤسسات مثل معهد الطب الحيوي في فالنسيا ومعهد البحوث الطبية الحيوية في برشلونة بدور محوري في تصميم وتطوير هذا العمل.
كونه متغير شائع في السكان الأوروبيينوتُعد هذه النتائج ذات أهمية خاصة بالنسبة للدول المجاورة، حيث يمكن استخدام هذه المعلومات لتحسين نماذج المخاطر، وتحديد المجموعات الفرعية للمرضى المعرضين للخطر، أو تحديد أولويات استراتيجيات المراقبة السريرية المحددة في مواجهة موجات جديدة من الفيروسات التنفسية.
يشير المؤلفون إلى أن مساهمة OAS1 وOAS3 تُضاف إلى خطوط بحثية أخرى تستكشف كيف جينات مختلفة للجهاز المناعي تؤثر هذه البيانات على الاستجابة لفيروس SARS-CoV-2. ويمكن لهذا النوع من البيانات، عند دمجه على نطاق واسع، أن يساعد في بناء خرائط قابلية الإصابة التي توجه التخطيط الصحي في الاتحاد الأوروبي.
وبعيدًا عن فيروس كورونا، قد يكون فهم كيفية عمل مسار OAS-RNase L مفيدًا في مكافحة الفيروسات الناشئة الأخرى تشترك هذه الفيروسات في آليات عدوى متشابهة. ويمكن أن تُشكّل المعلومات الجينية التي تم الحصول عليها الآن أساساً للاستجابة بشكل أسرع في الأوبئة المستقبلية.
كما تثير الدراسة إمكانية دمج، حيثما كان ذلك ممكناً وأخلاقياً، الأدوات الجينية في الممارسة السريرية لتحديد الأشخاص الأكثر عرضة للخطر البيولوجي ولتوجيه كل من المتابعة الطبية والتوصيات الوقائية.
بشكل عام، تُظهر النتائج أن أ متغير وراثي شائع نسبياً من OAS1 قد يؤدي هذا إلى تفاقم حالات الإصابة بفيروس كوفيد-19، لا سيما عند اقترانه بعوامل الخطر الأخرى المعروفة. وفي الوقت نفسه، يُسلط الضوء على دور جين OAS3 كمنظم للالتهاب. تفتح هذه المعرفة المجال أمام تحديد الأشخاص الذين قد يحتاجون إلى مراقبة دقيقة في الأزمات الصحية المستقبلية، وتؤكد على أهمية مواصلة البحث في كيفية تأثير جيناتنا على استجابتنا للفيروسات التنفسية.
