فريق من المركز الوطني للتكنولوجيا الحيوية التابع للمجلس الأعلى للبحوث العلمية (CNB-CSIC)بالتعاون مع جامعة غوتنغن (ألمانيا)، وصفت آلية خلوية جديدة تسمح للخلايا التخلص من البروتينات التالفة دون استهلاك الطاقةنُشر هذا العمل في المجلة علم السلفيقترح هذا تحولاً جذرياً في كيفية التحكم بجودة البروتين داخل الخلية.
يفتح نظام التحلل الجديد هذا آفاقًا واعدة لتصميم الاستراتيجيات العلاجية في الأمراض التنكسية العصبية والسرطانمن خلال تقديم مسار بديل للآلية الكلاسيكية التي تتطلب استهلاك الطاقة، يمكن استخدام هذا الاكتشاف في المستقبل لـ توجيه البروتينات المرضية إلى البروتيازوم بشكل أكثر كفاءة وانتقائية.
مسار جديد لتحلل البروتين
في الظروف الطبيعية، تحافظ الخلية على توازن دقيق للغاية بين تصنيع البروتينات وتدميرها، وهي عملية تُعرف باسم استقرار البروتينهذا التوازن يحدد إلى حد كبير وظائف الأنسجةلأن تراكم البروتينات المطوية بشكل خاطئ أو المعيبة يمكن أن يؤدي إلى تلف الخلايا، وعلى المدى الطويل، إلى أمراض خطيرة.
حتى الآن، كان يُفترض أنه من أجل التخلص من البروتينات التالفة، يجب تحديدها باستخدام علامة جزيئية محددة للغاية: يوبيكويتينيرتبط هذا البروتين الصغير بالجزيئات التي ترغب الخلية في التخلص منها ويعمل كإشارة لـنفايات الهواتف المحمولة"، وتوجيههم نحو البروتيازوم، آلة إعادة تدوير البروتين العظيمة.
في مسار التحلل الكلاسيكي، البروتيازوم كما أنها تحتاج إلى طاقة على شكل الأدينوسين ثلاثيُّ الفوسفات (ATP) يُعد ATP نوعًا من "الوقود" الخلوي. يسمح استهلاك ATP للبروتيازوم بممارسة القوة اللازمة لفك البروتينات الموسومة وتمريرها عبر قناته المركزية، حيث يتم تجزئتها في النهاية.
لكن البحث الذي أجراه المركز الوطني للكيمياء البيولوجية والمجلس الأعلى للبحوث العلمية يُظهر أن هناك الطريق البديل وهذا لا يعتمد على اليوبيكويتين أو الأدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP). في هذه الحالة، يعاني البروتيازوم. التغييرات الهيكلية مما يسمح لها بقبول البروتينات التالفة مباشرة وتحليلها دون الحاجة إلى الإشارات المعتادة أو إمدادات الطاقة.
ووفقًا للمؤلفين، يمكن لهذا النظام أن يكمل المسار التقليدي، مما يوفر للخلية أداة إضافية لـ التخلص من البروتينات التي تسبب مشاكل خاصةوهذا الأمر ذو صلة في سياقات الإجهاد الخلوي أو في الأمراض التي يكون فيها النظام المعتاد مثقلاً.
دور البروتينات المرافقة Hsp70 و Bag1
يكمن أحد مفاتيح هذا الاكتشاف في العمل المشترك لجزيئين حارسين: مرافق Hsp70 والكوتشابيرونا Bag1تعمل هذه البروتينات كنظام داخلي لمراقبة الجودة، حيث تقرر ما يجب فعله بالبروتينات التالفة أو المطوية بشكل خاطئ.
كما أوضح الباحث في المركز الوطني للبحوث البيولوجية التابع للمجلس الأعلى للبحوث العلمية خوسيه ماريا فالبويستاعندما يتعرض البروتين لتلف بنيوي، فإن الخطوة الأولى هي تحديد ما إذا كان من الممكن إصلاحه. البروتينات المرافقة والبروتينات المساعدة المرافقة يحاولون مساعدتها على استعادة بنيتها ثلاثية الأبعاد الصحيحةإذا نجحوا، يصبح البروتين فعالاً مرة أخرى. أما إذا تعذر استعادته، فإن وجهته التالية هي البروتيازوم.
في النموذج التقليدي، يمكن لبروتين Hsp70 أن يرتبط ببروتينات مساعدة مختلفة تتعاون في عملية وسم اليوبيكويتين وفي إرسال البروتين التالف إلى نظام إعادة التدوير. ومع ذلك، تُظهر نتائج الدراسة أنه عندما يكون البروتين المساعد المعني هو Bag1، يتغير الوضع بشكل كبير.
لاحظ الفريق أن الثنائي Hsp70-Bag1 قادر على إعادة توجيه البروتينات التالفة إلى البروتيازوم دون الحاجة إلى وسمها باليوبيكويتينفي هذا السياق، لا تعمل الحقيبة 1 كجسر فحسب؛ بل إنها تتسبب أيضًا في تعديلات في بنية البروتيازوم مما يتيح الوصول المباشر إلى حجرة التحفيز الخاصة بها.
هذا التغيير الهيكلي هو ما يسمح بإدخال البروتينات إلى البروتيازوم دون الحاجة إلى طاقة من الأدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP)وبهذه الطريقة، يوفر النظام مسار تحلل أكثر كفاءة في الحالات التي لا تحتوي فيها الخلية على الكثير موارد الطاقة أو تحت ضغط شديد.
التحلل بدون ATP وبدون يوبيكويتين: آلية بديلة
جوهر العمل، الذي تم تطويره بشكل رئيسي في إسبانيا بمشاركة جامعة غوتنغنيُظهر هذا أن البروتيازوم ليس آلة جامدة، بل هو بنية قادرة على اتخاذ تكوينات مختلفة تبعًا للإشارات التي يتلقاها. وجود Bag1 يحفز فتح بديل لمركب البروتين مما يسهل دخول بعض البروتينات دون المتطلبات المعتادة.
يوضح المجلس الأعلى للبحوث العلمية (CSIC) أن استهلاك الأدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP) ضروري في المسار الكلاسيكي لدفع مرور البروتينات الموسومة عبر قناة البروتيازوم الضيقة. في المقابل، في الآلية الموصوفة حديثًا، فإن Bag1 فهو يلغي الحاجة إلى مدخلات الطاقة تلك. من خلال إعادة تنظيم أجزاء من المجمع وإنشاء مدخل يسهل الوصول إليه.
المحقق خورخي كوييارويؤكد أيضاً، وهو من المركز الوطني للفيزياء النووية التابع للمجلس الأعلى للبحوث العلمية والمؤلف المشارك للدراسة، أنه باستخدام Bag1، يمكن للنظام الاستغناء عن علامات اليوبيكويتين ويقوم هذا البروتين المساعد بنقل البروتينات التالفة مباشرةً إلى البروتيازوم. ووفقًا للباحثين، يعمل هذا البروتين المساعد كحلقة وصل تربط بروتين Hsp70 بالبروتيازوم، وفي الوقت نفسه، يعمل كمنظم بنيوي لآلية التحلل نفسها.
التحليلات الهيكلية، المدعومة بـ المجهر الإلكتروني فائق البرودة وقد أتاحت تقنيات البيولوجيا الجزيئية المتقدمة الأخرى تصوير هذه الاختلافات في بنية البروتيازوم. وتدعم البيانات نموذجًا يُفضل فيه Bag1 تكوين حالة "مفتوحة" مناسبة بشكل خاص لـ امتصاص البروتينات التالفة دون استهلاك ATP.
لا تحل هذه الآلية البديلة بالضرورة محل المسار التقليدي المعتمد على الأدينوسين ثلاثي الفوسفات واليوبيكويتين، ولكنها تضيف طبقة إضافية من المرونة إلى نظام مراقبة جودة البروتين. بالنسبة للمجتمع العلمي الأوروبي، يعزز هذا النوع من النتائج فكرة أن تُعد مسارات التحلل الخلوي أكثر تنوعًا وقابلية للتكيف مما كان يُعتقد سابقًا.
العلاقة مع البروتينات النشوانية والأمراض التنكسية العصبية
من بين الجوانب التي تثير اهتمام الباحثين بشكل كبير، العلاقة المحتملة بين هذه الآلية و إزالة بروتين الأميلويدتُعتبر البروتينات النشوانية متورطة في أمراض مثل الزهايمر وباركنسون وأنواع أخرى من الخرف. وهي تميل إلى التجمع وتكوين رواسب سامة تُلحق الضرر بالخلايا العصبية.
تشير التحليلات الأولية إلى أن Bag1 قد يلعب دورًا مهمًا في تحلل هذا النوع من البروتينمن المعروف من الدراسات السابقة أن Bag1 يساهم في لحماية الخلايا العصبية من السمية من بروتينات الأميلويد المختلفة، بينما يبدو أن Hsp70 يبطئ تكوين هذه التجمعات.
يفترض مؤلفو الورقة البحثية أنه في حالات الإجهاد الخلوييمكن أن يزيد البروتين المساعد Bag1 من وجوده، على غرار ما يحدث مع Hsp70. من شأن هذه الزيادة أن تسهل توجيه البروتينات المكونة للأميلويد إلى البروتيازوم عبر المسار البديل. دون الحاجة إلى وضع علامات على اليوبيكويتين أو استهلاك الطاقة.
إذا تأكد هذا الاقتراح في الدراسات اللاحقة، فقد تمثل الآلية الموصوفة أداة طبيعية للخلية لـ للحفاظ على تراكم التجمعات السامة تحت السيطرةوخاصة في الأنسجة الحساسة كالجهاز العصبي المركزي. وتكتسب هذه النقطة أهمية خاصة بالنسبة لأوروبا، حيث يعني شيخوخة السكان أن الأمراض التنكسية العصبية قد يمثل ذلك مشكلة صحية كبيرة.
وإلى جانب الدماغ، يرتبط تراكم البروتينات المعيبة أيضاً بعمليات مرضية أخرى، بما في ذلك بعض أنواع السرطانإن إمكانية تعديل مسار التحلل البديل هذا قد توفر نافذة للتدخل في الأورام التي تعتمد على بروتينات معينة للحفاظ على نموها.
الإمكانات العلاجية: من PROTACs إلى BagTACs المحتملة
لا تقتصر الآثار الطبية الحيوية لهذا الاكتشاف على فهم أفضل لكيفية عمل الخلية فحسب، بل يفتح هذا العمل الباب أمام تصميم جزيئات علاجية مستوحاة من هذه الآلية، ولا سيما دور... Bag1 كوسيط بين البروتينات المستهدفة والبروتيازوم.
تُعد إحدى أكثر الاستراتيجيات ابتكارًا في مجال علم الأدوية حاليًا هي بروتاكسصُممت هذه المركبات لاستقطاب بروتينات محددة وإيصالها إلى آلية التحلل الخلوي. وتستفيد هذه الأدوية قيد التطوير من نظام اليوبيكويتين والبروتيازوم الكلاسيكي لـ لتمييز وتدمير البروتينات المتورطة في السرطان والأمراض الأخرى.
بحسب الكاتب الأول للمقال، موسى المعلمتشير الآلية الموصوفة حديثًا إلى إمكانية إنشاء جزيئات مماثلة، ولكن استنادًا إلى الحقيبة 1والتي يشير إليها بعض الباحثين بالفعل من الناحية المفاهيمية باسم «BagTACs"من الناحية النظرية، يمكن لهذه المركبات أن توجه البروتينات المرضية إلى البروتيازوم باستخدام المسار البديل، متجاوزة عملية وضع علامات اليوبيكويتين."
قد تُسهّل هذه الاستراتيجية عملية التحلل المستهدفة، وربما... تقليل الاعتماد على المسارات الخلوية التي قد تتغير في بعض الأورامفي علم الأورام، حيث تعتمد العديد من الخلايا السرطانية على بروتينات معينة للبقاء على قيد الحياة أو التكاثر، فإن امتلاك أداة لإجبار القضاء عليها دون الحاجة إلى ATP أو اليوبيكويتين سيكون أمرًا جذابًا بشكل خاص.
في أوروبا، وخاصة في إسبانيا، حيث تُبذل جهود ملحوظة في تطوير العلاجات الموجهة والطب الشخصيتُمهد هذه النتائج الأساسية الطريق أمام مشاريع تطبيقية مستقبلية. ومع ذلك، يؤكد الباحثون أنفسهم أن الانتقال من البيولوجيا الجزيئية إلى الاستخدام السريري يتطلب وقتاً، ودراسات تحقق مكثفة، وتعاوناً بين فرق البحث وشركات الأدوية.
يُقدّم العمل المشترك بين المركز الوطني للكيمياء البيولوجية والمجلس الأعلى للبحوث العلمية وجامعة غوتنغن، مجتمعين، رؤيةً جديدةً لمراقبة جودة البروتين داخل الخلية، من خلال عرض آلية يتم فيها يسمح كل من Bag1 وHsp70 للبروتيازوم بتحليل البروتينات دون استهلاك الطاقة أو وسم اليوبيكويتينبالإضافة إلى حل جزء مفقود في لغز تحلل البروتين، يفتح هذا الاكتشاف مجموعة من الإمكانيات لتطوير علاجات موجهة جديدة ضد الأمراض التنكسية العصبية والسرطان، وهو مجال تحافظ فيه الأبحاث الأوروبية على التزام راسخ ومستمر.
